Догоспитальный тромболизис при инфаркте миокарда || Чкв при инфаркте

Фактор времени — ключевой фактор успеха

Существуют два метода реперфузии миокарда — тромболитическая терапия (ТЛТ) и ангиопластика с последующим стентированием коронарных артерий. Эти методы на сегодняшний день не являются взаимоисключающими и могут дополнять друг друга.

Во французских регистрах обнаружили, что у пациентов, которым проводился ранний тромболизис на догоспитальном этапе, наблюдаются результаты, сравнимые с первичной ангиопластикой и стентированием. Следовательно, определяющим фактором реперфузии является время, а не способ. Чем раньше начата реперфузионная терапия, тем более эффективным может оказаться результат.

Ангиопластика и стентирование требуют значительной технической оснащенности и профессиональной подготовки, этот метод возможен только в специализированных центрах. Существуют данные, которые позволяют констатировать, что если при равных условия по времени первичные чрескожные коронарные вмешательства (ПЧКВ) имеют преимущества перед ТЛТ, то каждые 10 мин.

отсрочки ПЧКВ снижают преимущества в выживаемости на 1%. Таким образом, выживаемость после позднего ПЧКВ сравнивается с выживаемостью после ранней ТЛТ. Сокращение времени начала ТЛТ на 1 ч сопровождается снижением 30-дневной летальности на 17%.

Фармакологическая реперфузия — использование тромболитических препаратов — наиболее простой и быстрый способ восстановления кровотока при инфаркте миокарда. Дополнительную ценность методу придает возможность использования на догоспитальном этапе.

В условиях активного развития инвазивной кардиологии догоспитальный тромболизис (ДГТЛ) приобретает новую окраску и является лишь первым шагом на пути к полной реперфузии миокарда или ограничению зоны инфаркта.

В стационаре в случае неполного восстановления кровотока, по результатам коронароангиографии, в интервале 3-24 часа после начала ДГТЛ необходимо провести коронарное стентирование. При таком подходе ДГТЛ позволяет уменьшить зону нежизнеспособного миокарда, предупредить развитие жизнеугрожающих осложнений и снизить летальность.

Мета-анализ 22 исследований по тромболизису (Boersma et al., 1996), включивший 50 246 пациентов, продемонстрировал очевидную необходимость раннего лечения инфаркта миокарда. Относительное снижение 35-дневной смертности было наибольшим при введении тромболитика в 1 час от появления симптомов и составило 48%.

Тромболизис, проведенный на 2-м часу, снижал смертность на 44%, а более позднее растворение тромба давало лишь 20% снижения летальности. Количество спасенных жизней на 1000 пролеченных пациентов при ТЛТ в первые 30-60 минут от появления симптомов составило 6580, ТЛТ к концу 2-го часа спасла 37 пациентов, к концу 3-го часа — 26 пациентов.

По данным национального французского регистра по острым инфарктам миокарда FAST-MI (n=1713), ранний ДГТЛ снижал 30-дневную смертность от инфаркта миокарда до 3,0%. При госпитальном тромболизисе и ПЧКВ смертность была 7,3 и 5,0% соответственно.

ЧКВ на сроке 3-24 часа после ДГТЛ позволили снизить смертность до рекордно низких значений в 1,4%. Преимущество такого фармакоинвазивного подхода имеет долгосрочные результаты: достоверная разница в снижении риска смерти сохраняется через 6 месяцев и через 1 год наблюдения (регистр USIC 2000).

Регистры FAST-IM и USIC 2000 показали, что ранний тромболизис на скорой помощи с последующим ЧКВ в стационаре позволили снизить также и внутригоспитальную летальность до 3,0%, которая на фоне госпитального тромболизиса или ПЧКВ была в 1,5-2,5 раза выше.

Очевидно, это объясняется тем, что ангиопластика и стентирование проходили в группе пациентов, имеющих меньшее количество осложнений и меньшую зону нежизнеспособного миокарда после предварительного раннего тромболизиса, а интервал времени между процедурами не менее 3 часа позволяет избежать геморрагических осложнений.

Результаты Европейских исследований показывают, что среднее время задержки между догоспитальной и госпитальной реперфузией составляет около 1 часа. По данным венского регистра VIENNA, в первые 2 часа ПЧКВ получают только 14,6% пациентов, а догоспитальный тромболизис удается выполнить у 50,5% пациентов.

Крупный американский регистр NRMI отразил влияние задержки времени на смертность у различных категорий пациентов: всего 40 мин. задержки реперфузии у пациентов моложе 65 лет с передним инфарктом миокарда и появлением симптомов менее 2 часов назад повышают риск смерти.

В реальной российской практике достичь реперфузии в стационаре методом ПЧКВ или ТЛТ в первые 2 часа практически невозможно из-за задержек, связанных с транспортировкой, состоянием дорог, погодными условиями, загруженностью автомагистралей в часы пик, отсутствием свободной рентгенлаборатории или бригады, трудностей с сосудистым доступом, неопытностью хирургической бригады и т.п.

Количество пациентов, которым в первые 90 мин. после развития симптомов можно успеть раскрыть артерию методом ангиопластики, даже по данным западных регистров, не превышает 15%. Ранний догоспитальный тромболизис становится неотъемлемой частью алгоритма оказания помощи пациентам в первые 3-4 часа после появления симптомов как за рубежом, так и в условиях российского здравоохранения.

С появлением фибринспецифичных тромболитиков и стремлением сократить время до реперфузии в медицинскую практику вошло понятие «прерванный инфаркт миокарда» — полное восстановление кровотока. Этот показатель составил 25% для пациентов, получивших лечение тромболитиками в течение 1-го часа, 17-20% в течение 2-го часа, к концу 3-го часа он снижался до 10%.

Т.е. тромболизис на догоспитальном этапе приводит к аббортивному течению инфаркта миокарда у каждого 4-5 пациента. Смертность за 30 дней у таких пациентов в 5-6 раз меньше по сравнению со всеми остальными пациентами.

К признакам восстановления кровотока относят прямые признаки, по данным коронароангиографии, и косвенные признаки восстановления кровотока. Оценивают проходимость коронарных артерий во время коронароангиографии по классификации TIMI от 0 до III степени. TIMI II-III соответствует восстановлению коронарного кровотока.

Из косвенных методов оценки перфузии миокарда наиболее простым и эффективным является контроль динамики комплекса QRST. Быстрое снижение сегмента ST свидетельствует о реперфузии миокарда. Оценивают динамику сегмента ST через 90 и 180 минут.

О степени коронарной реперфузии можно судить по скорости и выраженности снижения сегмента ST на 30%, 50% или 70%. При полноценной реперфузии вольтаж зубцов R может сохраниться на прежнем уровне («абортивный» инфаркт миокарда).

Другие косвенные признаки восстановления кровотока, как реперфузионные аритмии, динамика биохимических маркеров некроза миокарда, дают менее достоверное представление о реперфузии.

У некоторых больных может наблюдаться восстановление кровотока по крупной магистральной артерии, снабжающей пораженную область, но при этом остается нарушенной микроциркуляция и отсутствует снижение сегмента ST.

Это связано с тем, что при реперфузионной терапии (ТЛТ или ЧКВ) микроэмболы могут забивать периферическое сосудистое русло, потенцировать спастические реакции мелких сосудов и/или продолжающаяся ишемия усиливает интерстициальный отек, неспецифическое воспаление и способствует образованию множественных мелких некрозов миокарда.

Возникает так называемый феномен no-reflow — отсутствие снижения сегмента ST при удовлетворительном кровотоке по магистральной артерии (TIMI II-III), снабжающей пораженную область. Вероятность развития осложнений и смертность у таких пациентов сравнимы с пациентами, у которых не проводилась реперфузия.

Замечено, что феномен no-reflow реже возникает и менее выражен при раннем восстановлении коронарного кровотока. Каждый час задержки реперфузии, даже в случае успешного открытия артерии, на 16% увеличивает риск «блокады» миокарда на капиллярном уровне (p=0,0005, Gibson, JACC 2004).

Это дополнительный аргумент в пользу раннего тромболизиса на скорой помощи, т.к. ПЧКВ, выполненное через 2-4 часа в стационаре, может восстановить кровоток по магистральной артерии, но это не приведет к клиническому улучшению, если к тому времени миокард заблокирован отеком, воспалением и некрозом.

Тромболизис или ПЧКВ: критерии выбора

Для решения вопроса о применении тромболитиков необходимо поставить диагноз инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ продолжительностью 6-12 часов и оценить противопоказания абсолютные и относительные к проведению ТЛТ.

Возможность дистанционной передачи ЭКГ для получения квалифицированной консультации значительно облегчает постановку диагноза на этапе скорой помощи и снимает барьеры перед проведением тромболизиса бригадой скорой помощи любого уровня, включая линейные и фельдшерские бригады.

Абсолютными противопоказаниями к проведению тромболизиса являются

  • внутричерепные кровоизлияния или инсульт неизвестной этиологии любой давности,
  • диагностированные опухоль ЦНС,
  • изменения внутричерепных сосудов или ишемический инсульт за последние полгода,
  • черепно-мозговая травма,
  • серьезная травма или операции за последние 3 недели,
  • желудочно-кишечное кровотечение за последний месяц,
  • подозрения на расслоение аорты,
  • заболевания свертывающей системы.

Относительными противопоказаниями являются

  • рефрактерная артериальная гипертензия (систолическое АД более 180 мм рт. ст., диастолическое — более 110 мм рт. ст.),
  • транзиторная ишемическая атака за последние полгода,
  • травматичные реанимационные мероприятия и реанимация, продолжавшаяся более 10 мин.,
  • постоянный прием непрямых антикоагулянтов,
  • беременность или первая неделя после родов,
  • обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки,
  • инфекционный эндокардит,
  • серьезное заболевание печени.
Иногда относительными противопоказаниями к тромболизису можно пренебречь в стационаре, где польза перевешивает риск и больше возможностей интенсивной терапии в случае возникновения кровотечения. На догоспитальном этапе значительно меньше возможностей для выхода из экстремальной ситуации и нужно внимательнее относиться к относительным противопоказаниям.

При принятии решения о проведении тромболизиса специально разработанные опросники для оценки абсолютных и относительных противопоказаний помогают не забыть ряд факторов, влияющих на риск возникновения кровотечений и принять правильное решение как врачу, так и фельдшеру.

Вторым ограничением к проведению тромболизиса на скорой помощи часто является страх медицинских работников перед реперфузионными аритмиями. Этот страх сильно преувеличен, так как такие аритмии чаще всего непродолжительны, разрешаются самостоятельно, не оказывают существенного влияния на гемодинамику и не являются основанием для ограничения метода.

Аритмия, которая возникает по причине тяжелой ишемии миокарда при полной окклюзии коронарной артерии, протекает значительно более злокачественно, часто является жизнеугрожающей, оказывает существенное влияние на гемодинамику, не купируется самостоятельно и усугубляет тяжесть состояния.

оснащение электрокардиографами, системой дистанционной передачи ЭКГ, препаратами неотложной помощи, включая наиболее безопасные и простые тромболитики, и повышение образовательного уровня всех бригад скорой помощи.

К тромболизису при инфаркте миокарда должна быть готова каждая бригада скорой медицинской помощи (СМП), включая фельдшерскую. Эти положение нашло отражение в международных рекомендациях кардиологов (ACC/AHA, Европейского общества кардиологов) и в последней редакции Российских рекомендаций ВНОК «Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST» (2007 г.).

Министерство здравоохранения и социального развития законодательно закрепило возможность ДГТЛ Приказом № 599 от 19.09.2009 (Приложение № 2 «Порядок оказания неотложной помощи населению Российской Федерации при болезнях системы кровообращения кардиологического профиля»).

купировать болевой синдром, начать антитромботическое лечение, включая введение тромболитиков при необходимости, при развитии осложнений — нарушения ритма сердца или острой сердечной недостаточности — провести мероприятия по сердечно-легочной реанимации.

Т.е. любой бригадой СМП должна быть оказана помощь в полном объеме, установленном стандартом СМП при соответствующих заболеваниях. Должен сохраняться принцип полного обеспечения выполнения всех неотложных лечебно-диагностических действий с запасом на двух больных вне зависимости от состава бригады.

После тромболизиса на догоспитальном этапе и поступления в специализированный стационар пациенту в течение первых суток необходимо провести коронароангиографию и принять решение о необходимости и возможности ангиопластики и стентирования.

Развитие высоких технологий, таких как ЧКВ, АКШ, позволили добиться положительных результатов в лечении инфаркта миокарда. Централизованное (полное или частичное) обеспечение тромболитиками лечебных учреждений, перераспределение пациентов на догоспитальном этапе в специализированные стационары также дают результаты в виде снижения смертности и инвалидности.

Тем не менее, по данным ВОЗ, и в развитых, и в развивающихся странах от 40 до 75% всех пациентов с инфарктом миокарда погибают до поступления в больницу. Наиболее опасной формой инфаркта миокарда — ОКС с подъемом ST, когда происходит полная окклюзия коронарной артерии.

Несмотря на широкое внедрение ЧКВ, роль тромболитиков в спасении жизни пациентов с инфарктом миокарда остается главенствующей и подавляющее число пациентов, особенно в первые часы инфаркта, получают медикаментозную реперфузию, т.к.

Тем не менее у пациентов с более высоким риском смерти предпочтительна инвазивная тактика, например, при развитии кардиогенного шока и острой сердечной недостаточности III и более класса по Killip, у пациентов преклонного возраста и с малой массой тела.

Необходимо учитывать и тот факт, что с течением времени тромбы в коронарных артериях уплотняются и становятся более устойчивыми к действию тромболитиков. Поэтому предпочтение ПЧКВ можно отдавать, если с момента заболевания прошло более 3 ч.

Согласно Рекомендациям ВНОК по лечению инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST тромболизис предпочтителен, если:

  • прошло менее 3 ч. от появления симптомов и возможна задержка проведения коронароангиографии и ПЧКВ;
  • возможная задержка перед коронароангиографией и ПЧКВ свыше 1 ч., особенно при раннем обращении от появления симптомов (транспортировка, организация);
  • возможные проблемы с ЧКВ (не работает/занята рентген-операционная, неопытная бригада рентгенохирургов).

Инвазивная стратегия предпочтительна, если:

  • доступна рентген-операционная с опытной бригадой;
  • тяжелый инфаркт миокарда с сердечной недостаточностью III класса по Killip;
  • есть противопоказания к тромболизису;
  • прошло более 3 ч. от возникновения симптомов;
  • диагноз инфаркта миокарда сомнителен до проведения коронароангиорафии.

Выбор фармакологической реперфузии не исключает инвазивную стратегию. В первые 3-24 часа после ТЛТ должна быть проведена коронароангиография и в случае необходимости — ЧКВ. Такая тактика получила название фармако-инвазивная стратегия и широко внедряется в мире.

Фармако-инвазивный подход получил положительную оценку по результатам исследований и регистров CAPTIM, WEST, GRACIA-2, NORDISTEMI. Применяемая по показаниям комбинация двух методов реперфузии дает дополнительное снижение риска смерти пациентов с инфарктом миокарда.

Механизм действия тромболитиков

Растворение внутрисосудистых тромбов происходит под действием плазмина, который расщепляет нестабилизированный фибрин до растворимых продуктов. Плазмин образуется при активации плазминогена под действием активаторов плазминогена.

Существуют 2 пути активации плазминогена —  внутренний и внешний. Внутренний путь запускается теми же факторами, которые инициируют свертывание крови, а именно фактором XIIa, превращающим плазминоген в плазмин во всем системном кровотоке.

tPA обладает выраженным сродством к фибрину и связывается с ним с образованием тройного комплекса фибрин-плазминоген-tPA. Образование комплекса ведет к превращению плазминогена в плазмин непосредственно на тромбе и протеолитической деградации фибрина.

Вторым активатором плазминогена по внешнему пути является активатор урокиназного типа, который в отличие от tPA не имеет сродства к фибрину. Активация плазминогена при этом происходит на поверхности клеток эндотелия и форменных элементов крови.

Плазмин, циркулирующий в кровотоке, инактивируется а2-антиплазмином. Дополнительным механизмом ограничения фибринолиза является ингибиция активаторов плазминогена. Наиболее физиологически значимым является ингибитор активатора плазминогена эндотелиального типа, который синтезируется в клетках эндотелия, тромбоцитах, моноцитах.

Фармакологическое растворение сгустков крови может быть выполнено с помощью внутривенной инфузии активаторов плазминогена, среди которых в настоящее время выделяют 5 поколений.

Представители I поколения — урокиназа и стрептокиназа — не имеют заметного сродства к фибрину и ведут к системной активации плазминогена.

Представители II поколения — tPA и проурокиназа — обладают сродством к фибрину и активируют плазминоген непосредственно на тромбе.

Представители III поколения получены методами создания рекомбинантных ДНК и химического синтеза биомакромолекул и отличаются от природных форм активаторов плазминогена. К ним относятся модифицированная урокиназа-фибриноген, тенектеплаза, ретеплаза и ланотеплаза (мутантные формы tPA), саруплаза (мутантная форма проурокиназы), химерные формы активаторов фибриногена, в которых соединяются каталитические части активаторов плазминогена с распознающими зону тромбоза фрагментами молекул других белков, связывающими и накапливающими тромболитик в зоне тромбоза.

Представители IV поколения получены с помощью комбинации приемов биологического и химического синтеза.

Представители V поколения представляют собой композиции разных активаторов плазминогена с комплементарным механизмом действия и фармакокинетически различным профилем.

История тромболитической терапии началась в 50-е годы с использования тромболитиков I поколения — стрептокиназы и урокиназы.

Из большого многообразия существующих сегодня тромболитиков практическое применение при инфаркте миокарда получили ограниченное количество препаратов. В первую очередь это связано с объемом доказательной медицины, существующим для каждого из тромболитиков.

Стрептокиназа — первый тромболитик, используемый для лечения инфаркта миокарда. Одним из первых исследований тромболитической терапии было исследование GISSI I (n = 11806). На примере применения стрептокиназы была доказана эффективность ТЛТ по сравнению с ее отсутствием, снижение риска смерти составило 18%.

Восстановление проходимости поврежденного сосуда способствует улучшению остаточной функции левого желудочка, снижает частоту осложнений инфаркта миокарда, смертность и удлиняет продолжительность жизни после перенесенного инфаркта миокарда.

В результате явного положительного эффекта тромболизиса, дальнейшее изучение и совершенствование ТЛТ происходило в сравнении со стрептокиназой. Наряду с достоинствами хорошо известен ряд недостатков стрептокиназы, которые сегодня ограничивают ее применение в клинической практике.

Т.к. стрептокиназу получают из культуры β-гемолитического стрептококка группы С – она обладает антигенными свойствами. Повторное введение стрептокиназы может вызвать иммунные реакции от легкой эндотоксической, проявляющейся гипотонией, дрожью, тошнотой, до тяжелого анафилактического шока.

Готовность к аллергической реакции развивается через 5 дней и может сохраняться в течение всей жизни. Даже при маловыраженных аллергических проявлениях, наличие антител к стрептокиназе может сопровождаться снижением ее эффективности.

Европейское общество кардиологов рекомендует вводить стрептокиназу только 1 раз в жизни. Этот факт является серьезным препятствием для широкого использования тромболитика, т.к. частота повторных инфарктов миокарда составляет около 70% всех инфарктов.

Урокиназа — двухцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа, выделяемый из мочи человека. Применение урокиназы не получило распространения из-за высокой стоимости препарата, связанной с процессом ее получения и очистки, а также из-за опасности вирусной контаминации.

Широкомасштабных исследований с урокиназой не проводилось. Было 2 небольших сравнительных исследования урокиназы с альтеплазой: GUAUS (1988) с участием 246 пациентов и TIMIKO (1998) с участием 618 пациентов.

В исследовании GUAUS сравнение урокиназы происходило с 70 мг альтеплазы, что значительно ниже зарегистрированной дозы и поэтому не дает возможности делать достоверных выводов при интерпретации результатов.

Исследование TIMIKO, возможное в силу очень небольшой выборки пациентов, не показало достоверных различий между урокиназой и альтеплазой и не послужило плацдармом для дальнейшего изучения урокиназы в лечении инфаркта миокарда и регистрации показаний.

Одно из самых крупных исследований в изучении эффективности тромболитической терапии в кардиологии миокарда было исследование GUSTO-1 среди 41 000 пациентов с инфарктом миокарда: сравнение эффективности альтеплазы и стрептокиназы, включая сравнения с одновременным в/в или п/к введением гепарина и приемом аспирина.

В группе альтеплазы значительно повышалась частота реканализации инфаркт-связанной артерии в наиболее значимом временном интервале — 90 мин (81,3 и 59% соответственно). К 180-й минуте эффективность становилась практически идентичной.

По данным других контролируемых исследований, применение альтеплазы подтверждает повышение выживаемости к 30-му дню заболевания, увеличение фракции выброса левого желудочка на 10-22-й день после развития инфаркта миокарда, снижение риска возникновения осложнений, таких как кардиогенный шок, аритмии, перикардиты.

Дальнейшее исследование тромболитиков привело к появлению ретеплазы — генетически модифицированного tPA с более длительным периодом полувыведения, чем у альтеплазы, благодаря чему его можно было вводить как двойной болюс.

Сравнение ретеплазы со стрептокиназой в исследовании INJECT не показало преимущества в снижении смертности. Сравнение реплазы с альтеплазой не показало клинических преимуществ перед альтеплазой. В России ретеплаза пока не зарегистрирована.

С появлением тенектеплазы, вводимой путем однократного болюса, клиницисты получили тромболитик, который по снижению смертности был эквивалентен альтеплазе, но превосходил ее по профилю безопасности и удобству использования на догоспитальном этапе.

Тенектеплаза является генетически модифицированной формой человеческого tPA, полученной с применением рекомбинантной ДНК-технологии, использующей овариальные клетки китайского хомяка. Модификация tPA в трех ключевых положениях привели к образованию молекулы, которая в моделях на животных имеет плазменный клиренс, удлиненный в 4-8 раз, специфичность к фибрину, увеличенную в 14 раз, и в 80 раз большую устойчивость к инактивации ингибитором-1 активатора плазминогена по сравнению с естественным вариантом активатора плазминогена альтеплазой.

Исследования на модели артерио-венозных шунтов кролика показали, что болюс тенектеплазы вызывает 50% лизис в течение одной трети времени, необходимого для инфузии альтеплазы. В сравнение с альтеплазой на модели окклюзированной артерии тенектеплаза вызывает более быструю и более полную реканализацию без повышения системного синтеза плазмина и усиления периферических кровотечений и снижает риск повторной окклюзии после успешного тромболизиса, т.к.

Клинические исследования показали, что повышение специфичности к фибрину привело к снижению риска тяжелых кровотечений, так как тромболитическая активность ограничивается плазмином на фибриновом субстрате.

ASSENT-2 — крупное исследование по оценке безопасности и эффективности тенектеплазы и альтеплазы включало 16949 пациентов с острым инфарктом миокарда, которым назначали либо 100 мг альтеплазы, либо 30-50 мг тенектеплазы, дозированной в соответствии с массой тела — 0,50-0,55 мг/кг.

Такая схема режима дозирования была изучена в исследованиях TIMI 10B и ASSENT-1 и является идентичной схеме, рекомендованной в инструкции применения тенектеплазы. Результаты исследования показали эквивалентность двух тромболитиков в отношении смертности к 30-му дню и комбинированной конечной точки в виде смертности и нефатального инсульта во всех группах пациентов.

Тромболитики через призму доказательной медицины

Это исследование отличалось также тем, что 30-дневная смертность имела наиболее низкий показатель среди всех крупных исследований ТЛТ, что может отражать более эффективное применение сопутствующей антитромботической терапии (аспирин, клопидогрель, блокаторы гликопротеиновых рецепторов).

При оценке безопасности для тенектеплазы и альтеплазы сопоставимы показатели внутричерепных кровоизлияний и фатального инсульта. Однако у тенектеплазы был значительно более низкий показатель случаев крупных нецеребральных кровотечений (26,4% против 28,9%, снижение риска 9%) и пациенты нуждались в значительно меньшем количестве трансфузий крови (4,3% против 5,5, снижение риска 22%), чем получавшие альтеплазу.

Таким образом, более фибринспецифичная тенектеплаза в дозе, подобранной в соответствии с весом, предполагает преимущества в безопасности перед непрерывной инфузией альтеплазы в лечении острого инфаркта миокарда.

К предикатам риска крупных кровотечений в ответ на ТЛТ относят старший возраст, низкую массу тела и женский пол. Преимущество тенектеплазы в безопасности было достаточным и ясным во всех подгруппах пациентов.

В новом анализе исследований ASSENT-3 и ASSENT-3 PLUS рассмотрено влияние ДГТЛ на частоту прерывания патологического процесса при инфаркте миокарда. В исследовании ASSENT-3 лечение тенектеплазой проводилось в стационаре и медианное время до лечения составило 162 мин, а общая частота прерывания патологического процесса при инфаркте миокарда была 13,3%.

В исследовании ASSENT-3 PLUS лечение тенектеплазой проводилось на догоспитальном этапе и медианное время до лечения составило 115 мин., а общая частота прерванных инфарктов миокарда — 20%. Таким образом, у 1 из каждых 4-5 пациентов с инфарктом миокарда, получивших лечение тенектеплазой в первые 1-2 ч,            некроз миокарда не развился.

В исследовании ASSENY-3 PLUS 53% пациентов получали терапию в течение двух часов на догоспитальном этапе, что значительно лучше по сравнению с ASSENT-3, в котором только 29% пациентов, проходивших лечение в стационаре, получали терапию в такой же временной интервал.

Ранее начало лечения было связано с улучшенными исходами. Смертность за 30 дней в ASSENT-PLUS составила 4,4% среди пролеченных в течение 0-2 ч., 6,2% — среди пролеченных в течение 2-4 ч. и 10,4% — среди пролеченных в течение 4-6 ч.

Помимо этого, в исследовании ASSENT-3 PLUS не наблюдалось значимых различий в исходах или осложнениях между бригадами неотложной помощи, укомплектованными врачами или парамедиками. Лечение с помощью тенектеплазы в догоспитальных условиях является безопасным и приводит к сокращению времени до начала лечения.

Четвертый тромболитик, зарегистрированный на территории Российской Федерации для лечения ИМ, рекомбинантная проурокиназа.

Проурокиназа является одноцепочечным проферментом урокиназы, выделенным в 1977 году из мочи и культуры почек эмбриона человека. Для промышленного производства препарат получают ДНК-рекомбинантным методом генной инженерии.

Проурокиназа обладает большей фибрин-специфичностью, чем стрептокиназа и урокиназа, но уступает по этому показателю альтеплазе и тем более тенектеплазе. Системное воздействие проурокиназы объясняется тем, что в организме она превращается в двухцепочечную урокиназу, которая не обладает фибрин-специфичностью.

Первое сообщение о применении проурокиназы у человека сделал Ван де Верф в 1986 году. В последующие годы был проведен ряд сравнительных исследований проурокиназы со стрептокиназой и альтеплазой. В исследование PRIMI (n=402, 1989 г.

Аналогичные результаты получили в более масштабном исследовании COMPASS (n=3089, 1998 г) при сравнимой 30дневной смертности между группами проурокиназы и стрептокиназы уровень внутричерепных геморрагий в 3 раза был достоверно выше на проурокиназе (0,9 и 0,3% соответственно).

В исследовании SESAM (n=473, 1997 г.) сравнивали степень восстановления кровотока, частоту реокклюзий и смертность между проурокиназой и альтеплазой. По степени восстановления кровотока, частоте реокклюзий и частоте геморрагических кровоизлияний препараты были сравнимы.

Однако риск смерти в группе проурокиназы был выше на 23,7% по сравнению с альтеплазой (4,7% и 3,8% соответственно). Через год наблюдения эта разница увеличилась до 43,8% относительного риска (6,9 и 4,8% соответственно).

Дальнейшие клинические испытания проурокиназы не проводились, и ввиду меньшей безопасности по сравнению со стрептокиназой EMEA не дал разрешения для клинического применения проурокиназы в лечении ИМ. В рекомендациях ACC/AHA проурокиназа также не получила места.

В экспериментальном производстве медико-биологических препаратов Российского кардиокомплекса в 2000 году была создана модифицированная молекула нативной проурокиназы. Исследователи объясняют, что изменение аминокислотной последовательности в молекуле проурокиназы позволило исключить активацию миграции клеток эндотелия, которую может вызывать нативная проурокиназа.

Но это никак не повлияло на вторичную структуру молекулы и, соответственно, на ее ферментативные и фибринолитические свойства. Важным результатом модифицирования структуры молекулы стало удлинение периода полувыведения в 3 раза: с 9 до 30 мин.

Стандартные токсикологические исследования показали отсутствие мутагенных, иммуногенных и тератогенных свойств модифицированной проурокиназы. В открытом наблюдении 237 пациентов ИМ получали проурокиназу 20 мг болюсом и далее 60 мг с помощью в/в инфузии в течение 1 часа.

Достижение коронарной реперфузии оценивали по двум косвенным признакам: снижение сегмента ST в отведениях ЭКГ через 3 часа более чем на 50% от исходной элевации и достижение пика активности MB-фракции КФК в пределах 16 ч от начала заболевания.

Ангиографическая оценка эффективности модифицированной проурокиназы проводилась лишь у 21 пациента и сравнивалась с 30 пациентами, получавшими стрептокиназу. В исследовании было отмечено, что при введении модифицированной проурокиназы, несмотря на ее относительную фибринспецифичность, имеются признаки системного фибринолиза: у 28% больных снижался уровень а2-антиплазмина, а уровень фибриногена составил менее 1 г/л.

К сожалению, нет данных крупных многоцентровых исследований модифицированной проурокиназы, не доказана эквивалентность tPA. Через некоторое время после выхода препарата были изменены рекомендации по дозированию с суммарной дозы 80 мг, на дозу 60 мг.

Необходимо продолжать дополнительные исследования и изучения модифицированной проурокиназы, чтобы была возможность сравнить ее с тромболитиками, имеющими место в Международных рекомендациях по лечению ИМ.

Заключение

Выбор метода реперфузии и стремление к сокращению задержки реперфузии является важнейшей составляющей алгоритма лечения больных с инфарктом миокарда. От правильности этого решения зависят смертность, инвалидность и качество жизни пациентов.

Поэтому выбор должен основываться на четких критериях, а свойства тромболитика для догоспитального этапа лечения инфаркта миокарда должны стремиться к идеалу — простота и быстрота введения, минимальный риск геморрагических и аллергических осложнений, максимальное открытие коронарного кровотока и снижения риска осложнений у всех групп пациентов.

Четкими критериями предпочтения ТЛТ на догоспитальном этапе являются первые 3 часа от появления симптомов инфаркта миокарда и/или возможная задержка реперфузии в стационаре относительно догоспитального этапа на 1 час и более при отсутствии противопоказаний к тромболизису. После ДГТЛ необходимо провести коронароангиографию в первые 3-24 ч. и ЧКВ по показаниям.

Критериями выбора на догоспитальном этапе предполагаемой ПЧКВ являются достоверная возможность провести ПЧКВ в первые 2 часа от обращения за медицинской помощью, противопоказания к ТЛТ, более 3 ч. от возникновения симптомов инфаркта миокарда при условии задержки реперфузии методом ЧКВ менее 1 ч.

Из существующих сегодня тромболитиков, тенектеплаза в наибольшей степени приближается к критериям идеального тромболитика — быстрое болюсное введение, наибольшая фибринспецифичность, максимальная устойчивость к ингибитору активатора плазминогена 1-го типа, снижение риска нецеребральных геморрагий, снижение риска возникновения острой сердечной недостаточности выше I класса по Killip по сравнению с альтеплазой и снижение смертности у пациентов получивших тромболизис позднее 4 ч., а так же отсутствие иммуногенности и доказательная база.

Дополнительным плюсом в выборе тромболитика для ДГТЛ являются степень изученности тенектеплазы на догоспитальном этапе и при фармако-инвазивной стратегии лечения.

И.Г. Набережнова, С.Д. Маянская

2011 г.


Поделитесь с друзьями!
Vk
Send
Klass